질병으로 인한 세포 사멸 - NCCD 2023에 대한 현재 이해

Apr 06, 2024

세포 사멸 및 분화 30권, 1097~1154페이지(2023)이 기사 인용

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세포사멸은 카스파제 계열의 프로테아제와 관련된 조절된 세포 사멸(RCD)의 한 형태입니다. 포유동물 시스템에서 세포사멸을 실험적으로 억제하거나 지연시키는 약리학적 및 유전학적 전략은 이 과정이 (후)배아 발달 및 성체 조직 항상성에 대한 핵심 기여뿐만 아니라 다양한 인간 장애의 병인학에도 기여한다는 것을 밝혀냈습니다. 이러한 개념과 일관되게, 세포사멸 세포 사멸을 위한 분자 기계의 결함은 유기체 발달을 저해하고 종양 발생을 촉진하는 반면, 세포사멸의 부당한 활성화는 다양한 신경학적, 심혈관계, 신장, 간, 감염성, 종양성 및 질병의 맥락에서 세포 손실과 조직 손상을 촉진합니다. 염증성 질환. 여기서 NCCD(Nomenclature Committee on Cell Death)는 질병의 맥락에서 핵심 세포사멸 장치를 유기체의 항상성과 기계적으로 연결하는 풍부한 전임상 문헌을 비판적으로 요약하기 위해 모였습니다.

내인성 및 외인성 세포사멸은 카스파제 계열의 프로테아제 활성화와 함께 세포 사멸을 촉진하는 조절된 세포 사멸(RCD)의 형태입니다.

포유류 유기체에서, 사형집행인 카스파제는 세포가 이미 죽기로 결정된 후에 활성화됩니다.

아폽토시스는 유전적 또는 약리학적 수단으로 조작될 수 있으며, 아폽토시스를 조절하기 위한 다수의 유전적으로 조작된 동물 모델 및 약리학적 도구가 개발되었습니다.

세포사멸은 (포스트)배아 발달과 성체 조직 항상성에 밀접하게 관여합니다.

세포사멸 조절 완화는 종양 발생을 촉진하고 심혈관, 간, 신장, 염증 및 신경 질환을 포함한 여러 인간 장애의 원인에 기여합니다.

현재까지 베네토클락스는 인간에게 사용하도록 규제 승인을 받은 유일한 세포사멸 유도제입니다.

표적 특이성이 높은 세포사멸 카스파제 억제제가 출시될 예정입니까?

세포사멸을 조절하기 위해 특별히 고안된 제제가 고형 종양이나 혈액학적 악성 종양 이외의 기타 인간 질환을 치료하기 위해 임상에 도입될 예정입니까?

다른 RCD 신호 전달 계통의 보상 활성화를 방해하면서 세포사멸을 억제하는 것을 목표로 하는 조합 전략을 설계하는 것이 가능합니까?

분화, 증식, 염증 반응 등 세포사멸 조절자에 의존하는 다른 과정에 영향을 주지 않고 세포사멸 신호전달을 구체적으로 억제하는 것이 가능할까요?

다세포 유기체의 건강과 항상성은 세포 증식과 세포 사멸 사이의 긴밀한 균형에 달려 있습니다. 이러한 맥락에서, 많은 실험적 증거는 유전적으로 프로그램된 과정에 의해 실행되고 따라서 유전적 또는 약리학적 수단에 의한 조작이 가능한 조절된 세포 사멸(RCD) 형태의 존재를 입증했습니다[1]. 지난 수십 년 동안 RCD의 다양한 변종은 유전적, 생화학적, 기능적, 면역학적 수준에서 특성화되었습니다[2,3,4,5,6,7,8]. 예를 들어, 프로그램화된 세포 사멸(PCD)은 배아/배아 후 발달 또는 성인 조직의 맥락에서 순전히 생리학적 조건(즉, 세포외 또는 세포내 항상성의 교란이 없는 경우) 하에서 활성화되는 RCD의 양상으로 기능적으로 정의되었습니다. 항상성 [1, 9]. 반대로, 병리학적 RCD는 세포외 또는 세포내 항상성의 변화에 ​​적응하지 못하는 상황에서 변함없이 시작되며, 이는 과도하게 손상되거나 잠재적으로 유해한 세포(예: 감염 세포)를 제거하기 위한 사실상 유기체 프로그램을 구성합니다. 병원체 [1, 10]. 생화학적 관점에서 볼 때, 특정 분자 구성 요소의 기계적 관련을 기반으로 NCCD(Nomenclature Committee on Cell Death)에 의해 점점 더 많은 RCD 양식이 정의되었습니다[1, 11]. 예를 들어, 세포사멸 세포사는 카스파제 계열의 프로테아제, 즉 카스파제 3(CASP3), CASP6 및 CASP7에 의해 촉진되고 CASP8 및 CASP9에 의해 시작되는 RCD의 한 형태로 정의되었습니다[1, 12, 13]. 그러나 CASP8을 제외한 포유류 유기체에서는 세포사멸 카스파제가 단순히 RCD를 가속화합니다. 그 이유는 세포가 이미 죽을 때 활성화가 일어나기 때문입니다 [1, 14,15,16]. 이는 apoptotic caspase 제거가 세포를 죽음으로부터 완전히 구출하는 단순한 유기체 (예 : Caenorhabditis elegans)와 반대로 포유류에서 apoptotic 세포 죽음은 기껏해야 지연될 수 있지만 이러한 카스파 제의 활성을 억제하는 약리학 적 또는 유전 적 전략으로는 예방할 수 없음을 의미합니다. . 미토콘드리아 투과성 전이(MPT)에 의한 괴사, 괴사, 페롭토시스, 파이롭토시스, 파르타나토스, 엔토틱 세포 사멸, NETotic 세포 사멸, 리소좀 의존성 세포 사멸 및 자가포식 의존성 세포 사멸은 정확한 분자 사건을 포함하는 RCD의 형태를 나타내며 따라서 또한 약리학적 또는 유전적 개입으로 조작될 수도 있습니다 [1,2,3,4,5,6, 17,18,19]. 알칼리증[20], 큐롭토시스[21] 및 PANoptosis(파이롭토시스, 세포사멸 및 괴사의 동시 활성화와 관련)[22]와 같은 다른 RCD 양식이 최근에 확인되었으며 해당 신호 변환 모듈이 연구 중입니다. 건강과 질병에서 이러한 후자 형태의 RCD의 중요성은 아직 알려져 있지 않습니다.